Sorry, you need to enable JavaScript to visit this website.

Geneesmiddelen en suppletie

DOWNLOAD DE PDF

Er bestaat een wisselwerking tussen geneesmiddelen en voeding, Medicijngebruik is door deze interactie altijd van invloed op de voedingsconditie van de geneesmiddelgebruiker. Dit hoeft geen probleem te zijn, maar er kunnen zich bepaalde situaties voordoen die ongunstig zijn voor de voedingsconditie en dus ook de gezond­heid van de gebruiker. Dat de voedingssupplementen Sint Janskruid, vitamine K en Ginkgo biloba een interactie hebben met anti-stollingsmiddelen is inmiddels goed bekend, Minder bekendheid hebben de ongunstige inter­ acties van geneesmiddelen op de voedingsconditie en de rol die voedingsupplementen kunnen innemen in het behoud van een gezonde voedingsstatus. Het is dan ook goed om in kaart te brengen wat de gevolgen van de interactie tussen voeding en medicijngebruik zijn voor verschillende groepen gebruikers. Wat zijn bijvoorbeeld de effecten van chronisch gebruik van specifieke geneesmiddelen op de (voedings)conditie? Is er duidelijkheid rondom de gevolgen van de wisselwerking van geneesmiddelen en voeding voor kwetsbare groepen zoals kin­ deren en ouderen? Welke stoffen uit de voeding kunnen aanvullend worden geadviseerd bij polyfarmacie?

Depletie essentiële voedingsstoffen

Al tientallen jaren is bekend dat interacties optreden tussen geneesmiddelen en voeding. Een geneesmiddel kan invloed hebben op de voedingstoestand van een verandering van de eetlust of door beïnvloeding van opname, transport, stofwisseling of uitscheiding van voedingsstoffen. Chronisch gebruik van geneesmiddelen leidt veelal tot onopgemerkte depletie van essentiële nutriënten, wat de gezondheid niet ten goede komt. Daarbij kan het genees­ middel de spiegel verlagen van in het lichaam gesynthe­tiseerde en conditioneel essentiële verbindingen zoals co-enzym QlO, melatonine en L-carnitine. Bijwerkingen van een geneesmiddel kunnen een uiting zijn van nutriënten­ tekorten die zijn veroorzaakt door het geneesmiddel. Voor­ beelden hiervan zijn Sint Janskruid of Ginseng.

Mensen met een niet-optimale voedingsstatus hebben sneller voedingstekorten door geneesmiddelengebruik. Risi­cogroepen zijn met name kinderen, ouderen en chronisch zieken [ll. Omgekeerd kunnen voedingsmiddelen en voe­dingsstoffen interfereren met de farmacokinetiek of farma­codynamiek van een geneesmiddel, waardoor een genees­ middel minder effectief is of meer bijwerkingen veroorzaakt. De bijsluiter van een geneesmiddel bevat meestal instructies om het geneesmiddel bij de maaltijd in te nemen of op de nuchtere maag. Als patiënten voedingssupplementen, met name kruiden gebruiken, kunnen deze de opname en wer­king van het geneesmiddel beïnvloeden. Bij het verstrekken van een geneesmiddel is het van belang navraag te doen naar het gebruik van voedingssupplementen, zodat onge­ wenste interacties kunnen worden voorkomen.

Invloed voedingsstatus op werking geneesmiddel

Een goede voedingstoestand, waarbij de inname en het dingen verbruik van voedingsstoffen in balans is, is de basis voor een goede gezondheid en verbetert de prognose bij ziekte en de klinische respons op een geneesmiddel. Dit geldt zowel voor de macronutriënten (eiwitten, vetten en koolhydraten) als de micronutriënten (vitamines, mineralen en andere essentiële stoffen). Een foliumzuurtekort vergroot bijvoor­ beeld de kans op depressie; bij een bestaande depressie zorgt suppletie met foliumzuur voor een betere prognose én toename van de klinische effectiviteit van antidepressiva [21. De meeste geneesmiddelen worden via passieve diffusie vanuit het darmkanaal opgenomen. Veranderingen in de darm-passage en het darmoppervlak, bijvoorbeeld korte darm-villi of een beschadigd slijmvlies, kunnen de opname beïnvloeden. Sommige stoffen, zowel synthetische genees­ middelen als bijvoorbeeld natuurlijke flavonoïden, worden via actieve processen opgenomen. Dit kan in sommige gevallen tot interacties leiden. Vele geneesmiddelen, maar ook natuurlijke stoffen, worden door cytochroom P450- enzymen in de darmwand en vooral de lever afgebroken. De activiteit van deze enzymen is onder ander afhankelijk van vitamine B2, B3, B6, foliumzuur en vitamine B12. Ook plantaar­dige stoffen en macronutriënten zoals vet en eiwit kunnen
het cytochroom P450 beïnvloeden. Depletie van essentiële voedingsstoffen kan leiden tot verminderde omzetting (acti­ vering of inactivering) van een geneesmiddel waardoor deze een te zwak of juist te sterk (toxisch) effect heeft.

Invloed geneesmiddel op voedingsstatus

Medicijnen kunnen invloed hebben op de voedselinname en de manier waarop het lichaam voedingsstoffen opneemt, omzet, benut en uitscheidt. Zo kunnen geneesmiddelen leiden tot:
1.    een lage of eenzijdige voedselinname
2.    een verlaging van de absorptie van voedingsstoffen
3.    een verandering in de stofwisseling, werking en/of uit- scheiding van essentiële voedingsstoffen
4.    een verandering in de status van lichaamseigen verbindingen

1. Lage of eenzijdige voedselinname

Allereerst kunnen medicijnen invloed hebben op de voedselinname. Een groot aantal geneesmiddelen veroorzaakt klachten in het spijsverteringskanaal die ertoe leiden dat iemand minder of eenzijdiger gaat eten. Bijvoorbeeld een droge mond door een verminderde speekselproductie. Het gevolg kan zijn dat iemand langzamer eet en drinkt, snel moe wordt, minder zin heeft om te eten en drinken, eenzijdig gaat eten en daardoor ongewenst afvalt. Door de verminderde speekselproductie wordt voeding minder efficiënt verteerd en kunnen deficiënties gemakkelijker ontstaan. Deze kunnen
tekorten versterken, zoals vitamine B12, die tot tandvleespro­blemen kan leiden, hetgeen het plezier in eten vermindert.
Misselijkheid en braken, verminderde eetlust, verminderde reuk- of smaakzin door het gebruik van medicijnen hebben negatieve gevolgen voor de conditie van de gebruiker. Anti­ depressiva kunnen overigens ook zorgen voor meer eetlust en voor gewichtstoename, mede door verlaging van het basale metabolisme. Andere bijwerkingen van medicijnen zoals duizeligheid, visuele klachten, vermoeidheid, trillen, een licht gevoel in het hoofd en verwarring kunnen even­ eens leiden tot verandering van eetgedrag en daardoor verstoring van het eetpatroon. Als een geneesmiddel het eetpatroon negatief beïnvloedt, is het verstandig een multi te gebruiken om eventuele tekorten aan vitaminen en mine­ralen in de voeding aan te vullen.

  • Een droge mond door een verminderde speekselpro­ductie met klachten als een branderig gevoel op de tong, een droog en plakkerig gevoel in de mond en keel, gebarsten lippen, minder smaakgevoel, zweertjes in de mond en moeite met slikken en kauwen. Het gevolg is dat iemand langzamer eet en drinkt, snel moe wordt, minder zin heeft om te eten en drinken, eenzijdig gaat eten en daardoor ongewenst afvalt. Veel geneesmiddelen ver­ minderen de speekselproductie waaronder tricyclische antidepressiva; pijnstillers; anxiolytica, spasmolytica (butyl­scopolamine): diuretica (spironolacton, chlorothiazide): antipsychotica; antihistaminica (terfenadine, cetirizine); maprotiline, methyldopa en diverse cytostatica. Door de verminderde speekselproductie wordt voeding minder efficiënt verteerd en kunnen deficiënties gemakkelijker voorkomen. Daaruit ontstane vitaminetekorten (bijvoor­beeld vitamine B12) kunnen ook tot tandvleesproblemen leiden, hetgeen het plezier in eten vermindert.
  • Misselijkheid en braken door het gebruik van medicijnen komen veel voor, bijvoorbeeld bij cytostatica, ergotamine, tricyclische antidepressiva, SSRl's, anti-epileptica (valproï­nezuur, tegretol), antibiotica, antipsychotica, HIV-remmers, dopamine-agonisten, atomoxetine (tegen ADHD), carba­ mazepine, terbinafine, viagra en digoxine.
  • Verminderde eetlust door medicijnen zoals metformine, colchicine, sulfasalazine, diuretica, HIV-remmers en indo­ methacine.
  • Verminderde reuk- of smaakzin door ondermeer bepaalde antihypertensiva (captopril en andere ACE-remmers), antibiotica (penicilline, claritomycine), cytostatica (flu­orouracil), terbinafine, tiotropium, lithium en geneesmid­delen die de zinkstatus verlagen (zie tabel l ), Niet alleen orale medicatie kan de reuk- of smaakzin beïnvloeden, ook parenteraal toegediende stoffen kunnen via het speeksel worden uitgescheiden en bijvoorbeeld een bit­tere smaak geven.

2.    Verlaging van de absorptie van voedingsstoffen

De voedingsconditie kan ook onder druk komen te staan door medicijnen die de absorptie van voedingstoffen vanuit het maagdarmkanaal verlagen. Door verandering van de zuurgraad in de maag wordt voeding minder goed verteerd; maagzuurremmers bijvoorbeeld verlagen de opname van foliumzuur, vitamine B12, ijzer en andere mineralen uit voedsel.
Een snelle darmpassage zoals bij diarree leidt ook tot malab­sorptie, evenals irritatie en beschadiging van het darmslijm­ vlies en de darmmicrobiota, bijvoorbeeld door gebruik van NSAID's. Competitie in opname tussen medicijn en nutriënt en de vorming van niet-opneembare complexen met nutri­enten geven ook risico op het ontstaan van tekorten van die specifieke nutriënten.
Geneesmiddelen kunnen de opname van voedingsstoffen uit het maagdarmkanaal verminderen, door onder meer:

  • Verandering van de zuurgraad in de maag: maagzuur­ remmers bijvoorbeeld verlagen de opname van folium­ zuur, vitamine B12 en ijzer en andere mineralen uit voedsel.
  • Verstoring van de darmmicrobiota: antibiotica tasten de normale darmflora aan die B-vitaminen, biotine en vita­ mine K aanmaken en helpen bij de spijsvertering.
  • Diarree: vooral HIV-remmers, cytostatica en (breed-spec­trum) antibiotica, maar verder ook antidepressiva, maag­ zuurremmers en pijnstillers kunnen diarree veroorzaken met verlies van vocht, vitaminen en mineralen.
  • Irritatie of beschadiging van het darmslijmvlies: NSAID's (Non-Steroidal Anti-lnflammatory Drugs), cytostatica, col­chicine (tegen jicht) en antibiotica kunnen de slijmvliezen beschadigen met als gevolg dat voedingsstoffen minder goed worden opgenomen.
  • Vorming van niet-opneembare complexen met nutriën­ten: tetracyclinen verminderen de opname van kationen (waaronder calcium en ijzer) door te binden aan deze mineralen.
  • Competitie bij opname: carbamazepine en primidonremmen competitief de intestinale absorptie van bio­ tine3 5i.

3.    Verandering in stofwisseling, werking en/of uit­ scheiding van essentiële voedingsstoffen

Essentiële voedingsstoffen kunnen minder werkzaam zijn in het lichaam of sneller worden uitgescheiden bij gebruik van een geneesmiddel. Geneesmiddelen die braken, diarree of bloedverlies als bijwerkingen veroorzaken, zorgen voor een groot verlies van essentiële nutriënten. Laxeermidde­len zorgen ervoor dat gegeten voedsel het lichaam sneller verlaat. Hierdoor wordt niet alleen minder vet opgenomen maar ook de vitaminen die in vet oplosbaar zijn (vitamine A, D, E en K). Bij een aantal medicijnen leidt gebruik tot een verstoorde biotransformatie.

Essentiële voedingsstoffen kunnen minder werkzaam zijn in het lichaam of sneller worden uitgescheiden bij gebruik van een geneesmiddel:

  • Braken, diarree, bloedverlies: geneesmiddelen die deze bijwerkingen veroorzaken, zorgen voor een groter verlies van essentiële nutriënten, SSRl's (Selective Serotinin Reup­ take Inhibitors) vergroten net als NSAID's (en vooral in combinatie met deze pijnstillers) de kans op (subklinische) gastro-intestinale bloedingen [61, Laxeermiddelen zorgen ervoor dot gegeten voedsel het lichaam sneller verloot. Hierdoor wordt niet alleen minder vet opgenomen moor ook de vitamines die in vet oplosbaar zijn (vit A, D, E en K).
  • Verstoorde biotronsformotie en activiteit van nutriënten: isoniozide, een geneesmiddel tegen tuberculose, remt de omzetting van tryptofaan in niacine en kon bij een loge inname van vitamine B3 met  de voeding een vitamine B -tekort veroorzaken [n Worforine, fenprocoumon en oce­nocoumorrol zijn vitamine K-ontogonisten; L-dopo is een vitamine B6-ontogonist; triomtereen remt het enzym dihydrofolootreductose dot zorgt voor activering van foli­umzuur; cimetidine remt de hydroxylering van vitamine D in de lever[81.
  • Verhoogde afbraak en/of uitscheiding: aspirine verhoogt de renole uitscheiding van foliumzuur en vitamine C[9.
    Diuretica verhogen de uitscheiding van vocht en ver­ scheidene mineralen met de urine, wat kan leiden tot mineralentekorten, vooral bij ouderen (zie tabel l ). Let wel, kaliumsparende diuretica verminderen de uitscheiding van kalium, magnesium en zink; thiazidediuretica verla­gen de uitscheiding van calcium. lsoniazide verhoogt de renale uitscheiding van vitamine B6 door complexvorming met de vitamine. Barbituraten versnellen de afbraak van vitamine D.

4.    Verandering status lichaamseigen verbindingen

Geneesmiddelen kunnen de spiegel van lichaamseigen (conditioneel essentiële) verbindingen verminderen. Anti­ convulsiva (valproïnezuur, fenoborbital, fenytoïne, corba­ mazepine), pivampicilline en AZT (azidothymidine; Anti-HIV medicatie) bijvoorbeeld kunnen de status van L-cornitine verlagen [101. Anticonvulsiva kunnen daarnaast ook effect hebben op de vitamine B6, B12, vitamine D en foliumzuur status. Cornitine is een niet-essentieel aminozuur dat van belang is voor de mitochondriale vetzuuroxidatie, de pri­maire energiebron in hort- en spierweefsel. Verschillende geneesmiddelen waaronder statines (zie tabel l) verlagen de spiegel van co-enzym QlO. SSRl's kunnen de melatonine­ spiegel verlagen, wat kan leiden tot slaapproblemen.

Combinatie van factoren

Een geneesmiddel zorgt veelal via verschillende mecha­nismen voor verlaging van de nutriëntenstatus. Aspirine bijvoorbeeld remt de intestinale absorptie van vitamine C, verhoogt het verbruik en stimuleert de renale excretie van vitamine C [9-121

Dit is ongewenst, zeker met de wetenschap dat vitamine C een synergetische ontstekingsremmende werking heeft met aspirine en de maagmucosa beschermt tegen beschadiging door aspirine 3 161.
Het anticonvulsivum corbamazepine verlaagt (evenals andere anticonvulsiva) de biotinestatus door (competitieve) remming van de absorptie en verhoging van de afbraak van biotine [5 171_Langdurig gebruik van corbamazepine leidt vaak tot daling van de plasmabiotinespiegel met 50%; circa 80% van de mensen die corbamazepine gebruiken heeft een lage biotinestatus. Een biotinetekort kan huidklachten veroorzaken, verstoort de normale ontwikkeling bij kinderen en vergroot de kans op convulsies.

Tabel 1

Tabel 1

afbeelding 1

Voedingssupplementen kunnen de werking van een genees­ middel versterken (zie tabel 2) en aanvullen, waardoor mogelijk kon worden volstaan met een lagere en minder belastende dosis van het geneesmiddel. Een paar voorbeel­den:

  • Suppletie met co-enzym QlO verlaagt de bloeddruk en versterkt, in combinatie met bètablokkers, de bloeddruk­ verlagende werking van deze medicijnen 133' 34i. Dit syner­getische effect heeft vermoedelijk deels te maken met het opheffen van een co-enzym QlO-tekort, geïnduceerd door bètoblokkers110 35
  • Een loge foliumzuurstotus is geassocieerd met depressie en een verminderde klinische respons op SSRl's 136i. Uit onderzoek is gebleken dot foliumzuursuppletie de antide­pressieve werking van de SSRI fluoxetine versterkt en de kans op recidivering van de depressie verloogt 12
  • Niocine verhoogt het HDL-cholesterol en verlaagt de LDL-cholesterol-, triglyceriden- en lipoproteïne(o)-spie­ gel 137' 38i. Extended-release niocinesupplementen, waarbij niocine over een periode van 8 tot 12 uur wordt opge­nomen, geven de minste kans op flushing, stijging van de bloedglucosespiegel en hepototoxiciteit. Niocine ver­ sterkt de LDL-cholesterolverlogende activiteit van stotines (simvostotine, provostotine, lovostotine) 139i. Onderzoekers dachten aanvankelijk dat niocine het risico van robdo­myolyse (een voortgeschreden myopothie), een ernstige bijwerking van stotines, zou vergroten. Dit blijkt echter niet het geval; de kans op robdomyolyse is vermoedelijk zelfs lager bij het combineren van een stotine en niocine dan wanneer alleen een stotine wordt gebruikt 140i.

Tabel 2

Vermindering bijwerking geneesmiddel door voe­dingssupplement

Voedingssupplementen kunnen worden ingezet om bijwer­kingen van geneesmiddelen tegen te gaan. In tabel 3 zijn een paar voorbeelden te vinden. Metformine bijvoorbeeld kon een foliumzuur- en vitamine B12-tekort veroorzaken door het remmen van de vitamine B12- en foliumzuur-opname. Dit leidt tot verhoging van homocysteine, wat weer een risico­ factor is voor hart-en vaatziekten 127l_Suppletie van B-vitami­nes B , B , en B leidt tot normalisering van deze verhoogde homocysteïneniveous gedurende gebruik van metformine J (zie afbeelding 2). De verminderde opname van B-vitomines is mogelijk het gevolg van verandering van de calciumafhankelijke membraanactiviteit door metformine.De opname in de dunne darm van vitamine B12, gebonden aan intrinsicfactor, is een  calciumafhankelijk proces. Suppletie met cal­cium kon in onderzoek afname van de vitamine B12-opnome door metformine voorkomen147i.

afbeelding 2

tabel 3

Risicogroepen voor voedingstekorten

Kinderen gebruiken niet altijd een volwaardige voeding en zijn extra gevoelig voor nutriëntentekorten, omdat ze in de groei zijn. Ouderen hebben een lagere energiebehoefte, eten in het algemeen minder en nemen voedingsstoffen minder goed op, terwijl hun behoefte aan essentiële vita­minen en mineralen juist is toegenomen. Ze gebruiken vaak meerdere medicijnen (polyfarmacie) en gebruiken deze medicijnen jaren achtereen, waardoor de kans op signifi­ cante tekorten aan essentiële nutriënten aanzienlijk is. De voedingsstatus van chronisch zieken kan (zeer) te wensen overlaten door ziektegerelateerde factoren zoals gebrek aan eetlust (misselijkheid, depressie, verminderde mobiliteit, slikproblemen), malabsorptie (maagresectie, coeliakie, fistel, atrofische gastritis, inflammatoire darmziekten, dysbiose), toe­ genomen nutriëntenbehoefte (ontsteking, wonden, koorts, oxidatieve stress, metabole veranderingen) en toegenomen verlies van nutriënten (braken, diarree, bloedverlies, sputum). Zwangeren kennen hogere behoeftes aan bepaalde micronutriënten, zoals bijvoorbeeld vitamine D en folium­ zuur. Alcoholici, alleenstaande jongeren en mensen in een depressie kennen een verstoord voedingsgedrag en hebben daardoor risico op voedingstekorten.

Geneesmiddelen en suppletie

Een door een geneesmiddel geïnduceerd tekort aan essen­ tiële voedingsstoffen komt vaker voor dan algemeen wordt aangenomen i1w. i_ Een multi kan naast een geneesmiddel worden aanbevolen om eventuele tekorten aan te vullen en het ziekteherstel te bevorderen. Afhankelijk van het genees­ middel kan (daarnaast) gekozen worden voor suppletie met afzonderlijke nutriënten, zoals biotine en vitamine D bij chro­ nisch gebruik van anticonvulsiva. Voedingssupplementen kunnen het beste geruime tijd voor of na het geneesmiddel ingenomen worden om mogelijke interacties bij de opname te voorkomen. Het is per geneesmiddel en supplement ver­ schillend hoeveel tijd er tussen de inname van het ene en het andere middel zou moeten zitten. Als een geneesmiddel niet het beoogde effect heeft, is het goed om na te gaan of dit te maken heeft met de voedingsstatus. Als de voedings­ toestand van de patiënt achteruitgaat, is het belangrijk dit te signaleren en maatregelen te treffen om deze te verbete­ ren zodat de werking van het geneesmiddel optimaal blijft; daarnaast kan het nodig zijn de dosis van het geneesmiddel aan te passen.

Referenties

  1. Santos, C.A. and J.I. Boullata, An approach to evaluating drug­ nutrient interactions. Pharmacotherapy, 2005. 25(12): p. 1789-800.
  2. Coppen, A. and J. Bailey, Enhancement of the antidepressant action of ftuoxetine by folie acid: a randomised,placebo controlled trial. J Affect Disord, 2000. 60(2): p. 121-30.
  3. Rathman, S.C" S. Eisenschenk, and R.J. McMahon, The abundance and function of biotin-dependent enzymes are reduced in rats chronically administered carbamazepine. J Nutr, 2002. 132(11): p. 3405-10.
  4. Mock, D.M. and M.E. Dyken, Biotin catabolism is accelerated in adults receiving long-term therapy with anticonvulsants.Neurology, 1997.49(5): p.1444-7.
  5. Said, H.M" R.Redha, and W. Nylander, Biotin transport in the human intestine: inhibition by anticonvulsant drugs. Am J Clin Nutr, 1989. 49(1): p.127-31
  6. de Abajo,F.J" et al" Antidepressants and risk of upper gastrointestinal bleeding.Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2006.98(3): p.304-10.
  7. lshii, N. and Y. Nishihara, Pellagra encephalopathy among tuberculous patients: its relation to isoniazid therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985. 48(7): p. 628-34.
  8. Odes, H.S" et al" Effect of cimetidine on hepatic vitamin D metabolism in humans. Digestion, 1990. 46(2): p.61-4.
  9. Johansson, U. and B. Akesson, lnteraction between ascorbic acid and acetylsalicylic acid and their effects on nutritional status in man. Int J Vitam Nutr Res, 1985. 55(2): p. 197-204.
  10. Meletis, C. and N. Zabriskie, Common nutrient depletions caused by pharmaceuticals. Alternative and Complementary Therapies, 2007(february 2007): p. l 0-17.
  11. Konturek, P.C" et al" Effect of vitamin C-releasing acetylsalicylic acid on gastric mucosal damage before and otter Helicobacter pylori eradication therapy. Eur J Pharmacol, 2004. 506(2): p. 169-77.
  12. Schulz, H.U" et al" Effects of acetylsalicylic acid on ascorbic acid concentrations in plasma, gastric mucosa, gastric juice and urine­ -a double-blind study in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther, 2004.42(9): p.481-7.
  13. Candelario-Jalil,E" R. Akundi, and H.Bhatia, Ascorbic acid enhances the inhibitory effect of aspirin on neuronal cyclooxygenase-2- mediated prostaglandin E2 production. J Neuroimmunol. , 2006. 174(1-2):39-51.
  14. Fiebich, B.L" et al" Synergistic inhibitory effect of ascorbic acid and acetylsalicylic acid on prostaglandin E2 release in primary rat microglia. J Neurochem, 2003. 86(1): p. 173-8.
  15. Pohle, T" et al" Role of reactive oxygen metabolites in aspirin­ induced gastric damage in humans: gastroprotection by vitamin C. Aliment Pharmacol Ther, 2001. 15(5): p. 677-87.
  16. Konturek, P.C" et al" Ascorbic acid attenuates aspirin-induced gastric damage: role of inducible nitric oxide synthase. J Physiol Pharmacol, 2006. 57 Suppl 5: p. 125-36.
  17. Mock, D.M" J.G. Quirk, and N.l. Mock, Marginal biotin deficiency during normal pregnancy. Am J Clin Nutr, 2002. 75(2): p. 295-9
  18. Kirk, J.K., Significant drug-nutrient interactions. Am Fam Physician, 1995.51(5): p.1175-82, 1185.
  19. Berg, G" L. Kohlmeier, and H. Brenner, Use of oral contraceptives and serum beta-carotene. Eur J Clin Nutr, 1997. 51(3): p. 181-7.
  20. Palan, P.R" et al" Effects of menstrual cycle and oral contraceptive use on serum levels of lipid-soluble antioxidants. Am J Obstet Gynecol, 2006. 194(5): p. e35-8.
  21. Palan, P.R" et al" Effects of menopause and hormone replacement therapy on serum levels of coenzyme QlO and other lipid-soluble antioxidants. Biofactors, 2005. 25(1-4): p. 61-6.
  22. Lussana, F" et al" Blood levels of homocysteine, folate, vitamin B6 and B12 in women using oral contraceptives compared to non­ users. Thromb Res, 2003. 112(1-2): p. 37-41.
  23. Seelig, M.S" lnterrelationship of magnesium and estrogen in cardiovascular and bone disorders, eclampsia, migraine and premenstrual syndrome. J Am Coli Nutr, 1993. 12(4): p. 442-58.
  24. Langsjoen, P.H. and A.M. Langsjoen, The clinical use of HMG CoA­ reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Ql0. A review of animal and human publications. Biofactors, 2003. 18(1-4): p.101-ll.
  25. Valuck, R. and J. Ruscin, A case-control study on adverse effects: H2 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults. J Clin Epidemiol 2004: p. 57:422-428.
  26. Baggott, J.E" et al" lnhibition of folate-dependent enzymes by non­ steroidal anti-inflammatory drugs. Biochem J, 1992. 282 ( Pt l): p. 197- 202.
  27. Sahin, M" et al., Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications, 2007. 21(2): p.118-23.
  28. Paparrigopoulos, T" et al" Melatonin response to clonidine administration in depression: indication of presynaptic alpha2- adrenoceptor dysfunction. J Affect Disord, 2001. 65(3): p. 307-13.
  29. Stoschitzky, K" et al" Differing beta-blocking effects of carvedilol and metoprolol. Eur J Heart Fail, 2001. 3(3): p. 343-9.
  30. Rodriguez-Segade, S" C. de la Pena, and J. Tutor, Carnitine deficiency associated with anticonvulsant therapy. Clin Chim Acta, 1989. 181:l 75-181.
  31. Childs, P.A" et al" Effect of fluoxetine on melatonin in patients with seasonal affective disorder and matched controls. Br J Psychiatry, 1995.166(2): p.196-
  32. Shimizu, T" et al" Theophylline attenuates circulating vitamin B6 levels in children with asthma. Pharmacology, 1994. 49(6): p. 392-7.
  33. Langsjoen, P., et al" Treatment of essential hypertension with coenzyme QlO. Mol Aspects Med, 1994. 15 Suppl: p. S265-72.
  34. Rosenfeldt, F.L" et al" Coenzyme QlO in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials. J Hum Hypertens, 2007, 21(4): p, 297-306.
  35. Sarter, B" Coenzyme Ql0 and cardiovascular disease: a review. J Cardiovasc Nurs, 2002. 16(4): p. 9-20.
  36. Papakostas, G.I" et al" The relationship between serum folate, vitamin B12, and homocysteine levels in major depressive disorder and the timing of improvement with fluoxetine. Int J Neuropsychopharmacol, 2005. 8(4): p. 523-8.
  37. Miller, M" Niacin as a component of combination therapy lor dyslipidemia. Mayo Clin Proc, 2003. 78(6): p. 735-42.
  38. McKenney, J" New perspectives on the use of niacin in the treatment of lipid disorders. Arch Intern Med, 2004. 164(7): p. 697- 705.
  39. Zhao, X.Q" et al" Safety and tolerability of simvastatin plus niacin in patients with coronary artery disease and low high-density lipoprotein cholesterol (The HDL Atherosclerosis Treatment Study). Am J Cardiol, 2004. 93(3): p. 307-12.
  40. Omar, M.A. and J.P. Wilson, FDA adverse event reports on statin­ associated rhabdomyolysis. Ann Pharmacother, 2002. 36(2): p. 288- 95.
  41. Sandor, P.S" et al" Prophylactic treatment of migraine with beta­ blockers and riboflavin: differential effects on the intensity dependence of auditory evoked cortical potentials. Headache, 2000.40(1): p.30-5.
  42. Davidson, M.H" et al" Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double­ blind, placebo-controlled
  43. Clin Ther, 2007. 29(7): p. 1354-67.
  44. Nakamura, N" et al" Joint effects of HMG-CoA reductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty acid concentrations in patients with hyperlipidemia. Int J Clin Lab Res, 1999. 29(1): p. 22-5.
  45. Caram-Salas, N" R. Medina-Santillán, and G.e.a. Reyes-Garcfa, Antinociceptive synergy between dexamethasone and the B vitamin complex in a neuropathie pain model in the rat. Proc West Pharmacol Soc, 2004. 2004:47:88-91.
  46. Caram-Salas, N" G. Reyes-Garcfa, and R. Medina-Santillán,Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathie pain in rats: synergy with dexamethasone. Pharmacology, 2006: p. 77(2):53-62.
  47. Kilicdag, E.B" et al" Administration of B-group vitamins reduces circulating homocysteine in polycystic ovarian syndrome patients treated with metformin: a randomized trial. Hum Reprod, 2005. 20(6): p, 1521-8.
  48. Bauman, W.A" et al" lncreased intake of calcium reverses vitamin Bl2 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care, 2000. 23(9): p, 1227-31.
  49.  Wolters, M" S. Hermann, and A. Hahn, Effect of multivitamin supplementation on the homocysteine and methylmalonic acid blood concentrations in wamen over the age of 60 years. Eur J Nutr, 2005. 44(3): p. 183-92.
  50. Earnest, C.P, KA Wood, and T.S. Church, Complex multivitamin supplementation improves homocysteine and resistance to LDL-C oxidation. J Am Coli Nutr, 2003. 22(5): p. 400-7.
  51. Fetoni, A.R" et al" alpha-Tocopherol protective effects on gentamicin ototoxicity: an experimental study. Int J Audiol, 2004. 43(3): p, 166-71.
  52. Fetoni, A.R" et al" Protective effects of alpha-tocopherol and tiopronin against cisplatin-induced ototoxicity. Acta Otolaryngol, 2004.124(4): p.421-6.
  53. Argyriou, AA, et al" Vitamin E for prophylaxis against chemotherapy­ induced neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology, 2005.64(1): p.26-31.
  54. Morgan, S.L" et al" The effect of folie acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1990. 33(1): p. 9-18.
  55. Sasse, M" et al" Sotalol associated torsades de pointes tachycardia in a 15-month-old child: successful therapy with magnesium aspartate. Pacing Clin Electrophysiol, 1998. 21(5): p. 1164-6,
  56. Forlani, S" et al" Combination therapy for prevention of atrial fibrillation otter coronary artery bypass surgery: a randomized trial of sotalol and magnesium. Card Electrophysiol Rev, 2003. 7(2): p, 168-71.
  57. Kawasaki, N" et al" Long-term 1-carnitine treatment prolongs the survival in rats with adriamycin-induced heart failure. J Card Fail, 1996. 2(4): p, 293-9.
  58. Koning, C.J" et al" The Effect of a Multispecies Probiotic on the lntestinal Microbiota and Bowel Movements in Healthy Volunteers Taking the Antibiotic Amoxycillin. Am J Gastroenterol, 2007.